非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver, NAFL）已成为威胁人类健康的重大代谢性疾病。如不加以干预和治疗，NAFL会进一步进展为非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH），继而诱发不可逆的肝硬化甚至肝癌。

　　多项临床研究表明吸烟与非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）进展密切相关，但其分子机制尚不清楚，而且缺乏有效的干预策略。

　　2022年10月19日，国际学术期刊Nature发表了北京大学基础医学院、北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队与合作者的研究论文Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine. 首次揭示了吸烟期间尼古丁在肠道中累积，通过“肠—肝”对话促进NASH的关键机制。

　　更为重要的是，研究首次发现了人类肠道菌群可以有效地降解肠道尼古丁，首次将养肠道、保健康的新理念延伸到了吸烟型代谢病患者的治疗策略中，为后续基础研究与临床治疗提供了新的靶点与方向。

　　走进前沿科学

　　从空白中探索奥秘

　　近年来多项流行病学证据显示，长期吸烟与非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic Steatohepatitis, NASH）的进程密切相关。吸烟与烟草的主要成分尼古丁都被发现可促进非酒精性脂肪肝疾病的发生和发展，但其分子机制和干预策略研究仍为空白。因此，解析吸烟加重NASH的分子机制及潜在调控方式，对于加深理解吸烟危害、开发相应靶向干预措施具有重要意义。

　　2022年10月19日，国际学术期刊Nature发表了北京大学基础医学院、北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队与合作者的研究论文Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine.

　　通过对肠道尼古丁的深入探索，该研究揭示了烟草摄入期间尼古丁在肠道累积，通过肠道—肝脏交互调控促进NASH进展的新型分子机制。团队首次发现了人体肠道菌群对肠道尼古丁的降解作用，并揭示了其中的关键肠道共生菌—解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）通过新型尼古丁代谢酶NicX降解肠道尼古丁，有效缓解吸烟加重的NASH。

　　“器官间对话”

　　解答NASH关键发病机制

　　长期以来，姜长涛教授团队一直致力于代谢性疾病的发病机制与转化医学研究，重点聚焦器官间对话。团队前期发现临床一线降糖药二甲双胍通过靶向肠道脆弱拟杆菌—胆汁酸轴有效预防与治疗代谢性疾病的新机制；揭示了肠道菌群代谢产物胆汁酸通过调控天然免疫系统改善多囊卵巢综合征的新机理；发现了宿主基因—肠道菌群—宿主代谢交互调控的新范式，阐明了宿主通过诱导肠道菌群稳态失衡抑制脂肪产热的新机制。基于以上发现，姜长涛教授团队提出了“代谢性疾病肠治”的新理论，揭示肠道菌群及其代谢物通过介导器官间对话调控代谢性疾病的新机制。

　　这一发现首次将AMPK信号与鞘脂神经酰胺代谢联系起来，揭示了吸烟期间尼古丁在肠道中累积，激活肠上皮AMPKα-SMPD3-神经酰胺轴，通过肠—肝对话促进NASH的关键机制。

　　“尼古丁累积”后

　　肠道群菌发挥重要作用

　　此前，尼古丁相关研究主要关注其对肺和脑等器官的影响，为了更加全面和准确地探究不同组织中尼古丁的分布与功能，研究人员利用代谢组学技术对吸烟人群及多种尼古丁暴露小鼠模型中的不同组织进行尼古丁含量精确测定。意外发现，在吸烟或尼古丁暴露期间，尼古丁在肠道大量累积。更值一提的是，研究人员发现肠道菌群具有在体降解肠道尼古丁的潜力。

　　此次研究中，研究人员详细分析了临床NAFLD患者肠道尼古丁水平与NASH疾病进程的关联，运用磷酸化蛋白组学、脂质组学等多组学联用技术以及多个基因敲除小鼠模型，通过系列机制研究证实，肠道尼古丁蓄积后，激活肠上皮AMPKα—SMPD3—神经酰胺轴，通过介导肠—肝对话，促进NASH的发生发展。更为重要的是，团队首次鉴定了可降解尼古丁的特定肠道菌——解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens），解析了其降解尼古丁的新型尼古丁代谢酶——NicX，证实了肠道菌群在尼古丁代谢中的关键作用及详细机制，为靶向特定肠道菌群及其代谢酶用以治疗尼古丁相关NASH提供了新策略。

　　展望未来

　　基础医学再添新章

　　吸烟与NASH均危害人类健康，本研究首次将吸烟过程中的尼古丁肠道累积引入视野，深入阐明尼古丁的肺外作用机制，揭示了尼古丁通过肠道—肝脏对话加重NASH的分子机理，为吸烟患者提出了警示。更为重要的是，研究人员揭示了肠道共生菌在尼古丁诱导NASH中的关键保护作用，首次将养肠道、保健康的新理念延伸到了吸烟型代谢病患者的治疗策略中，为后续基础研究与临床治疗提供了新的靶点与方向，为代谢性疾病患者带来了福音。

　　虽然人体肠道中微生物具有尼古丁降解能力，可在一定程度上阻止吸烟相关疾病的进程，但是对于成瘾的老烟民来说，过度的尼古丁吸入依然会对身体造成难以修复的损害，建议尽早戒烟；而对还未陷入尼古丁“深渊”的人来说，远离吸烟、远离二手烟，才是最正确的选择。

　　北京大学医学部基础医学院是该论文的第一完成单位，姜长涛教授、Frank Gonzalez研究员、虞朝辉教授、李洋研究员以及郑明华教授是这一成果的共同通讯作者。

　　人物介绍

　　姜长涛，北京大学长聘教授、博雅特聘教授，北京大学基础医学院副院长，他的团队主要从事代谢性疾病的发病机制与转化医学研究，重点关注肠道微生物在其中的作用。

　　姜长涛教授近年来主持国家自然科学基金杰出青年基金、重点项目、重大研究计划及国家重点研发计划等十余项基金；作为大会主席，主办中国科协第295次青年科学家论坛“代谢调控与靶标发现前沿会”、2021中国肠道大会，并担任中国生物物理学会肠道菌群分会秘书长、北京生理学会生理专业委员会主任委员、《遗传》杂志副主编、Science Bulletin杂志编委等学术职务。